во флаконах темного стекла по 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

во флаконах темного стекла по 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Капсулы 5 мг: размер № 3 с непрозрачными крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «5 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 20 мг: размер № 2 с непрозрачными крышечкой желтого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «20 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 100 мг: размер № 1 с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «100 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 140 мг: размер № 0, с непрозрачными крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «140 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 180 мг: размер № 0, с непрозрачными крышечкой оранжевого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «180 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 250 мг: размер № 0 с непрозрачными крышечкой и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «250 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Все капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.

Темодал^® — имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью.

При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Темодал^® после приема внутрь быстро всасывается и так же быстро выводится из организма с мочой. Темодал^® быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинно-мозговую жидкость.

C_max в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 мин) после приема препарата. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и T_1/2 не зависят от дозы.

Темодал^® слабо связывается с белками (10–20%). После перорального приема Темодала^® средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Основной путь выведения Темодала^® — через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием Темодала^® вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение AUC на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или употребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.

повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);

выраженная миелосупрессия;

беременность;

период лактации;

детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);

редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

пожилой возраст (старше 70 лет);

выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Исследования применения препарата Темодал^® у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал^® в дозе 150 мг/м², было отмечено тератогенное действие и токсическое воздействие препарата на плод. В связи с этим Темодал^® не рекомендуется назначать во время беременности.

Не известно, выделяется ли Темодал^® с грудным молоком. Во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания либо от приема препарата.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В таблице 1 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто — >10%, часто — >1%–<10%, иногда — >0,1%–<1%.

Таблица 1

Побочные эффекты

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3х лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала^®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥10% случаев, часто — ≥1%–<10%, иногда — ≥0,1%–<1%, редко — 0,01%– <0,1% и очень редко — <0,01%.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; иногда — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно — при глиоме и у 20 и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала^® при этом потребовалась в 8 и 4% случаев соответственно — при глиоме и в 3 и 1,3%  — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21-м и 28-м днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2-й (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто  — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто  — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii ; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других ЛС маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи, не вскрывая, не разжевывая, проглатывая целиком, запивая стаканом воды. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал^® назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала^® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала^® при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление приема препарата Темодал^® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 нед после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.

Цикл 1: Темодал^® назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза Темодала^® может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала™ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала^® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 3 и 4.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата Темодал^®) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал^® следует проводить, руководствуясь таблицей 4.

Таблица 3

Ступени дозировки Темодала^® при адъювантной терапии

Таблица 4

Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала^® при адъювантной терапии

* Препарат Темодал^® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет)
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темодал^® назначается в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы Темодала^® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение Темодалом^® можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0×10⁹/л или тромбоцитов ниже 50×10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом^® следует прекратить.

При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях — длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот к Темодалу^® неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темодал^® возникает тошнота или рвота, при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темодал^®. Если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала^®, повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал^®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темодал^®, особенно в сочетании с ГКС.

Фармакокинетические показатели препарата Темодал^® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темодал^® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темодал^® представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темодал^® таким больным следует проявлять осторожность.

Клинический опыт применения препарата Темодал^® при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения препарата Темодал^® при глиоме у пациентов старше 3 лет.

У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал^® следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал^® и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал^® пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые их необходимо промыть большим количеством воды.

Такие побочные эффекты препарата, как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте.